I de seneste år har der været stigende fokus på at reducere behandlingsvarigheden uden at gå på kompromis med patienternes sikkerhed. Denne tilgang understøttes af voksende data fra både nationale og internationale studier, der undersøger den optimale behandlingsvarighed for bakteriæmi.

Om studiet: Dette multicenter, randomiserede forsøg undersøgte, om antibiotikabehandling i 7 dage var noninferiør i forhold til behandling i 14 dage hos indlagte patienter med bakteriæmi, herunder intensivpatienter.

Resultater: Studiet inkluderede 3608 patienter fra 74 hospitaler i syv lande. Det viste, at 7 dages behandling var lige så effektiv som 14 dages behandling med hensyn til mortalitet 90 dage efter diagnosen. Mortaliteten var 14,5 % i gruppen behandlet i 7 dage sammenlignet med 16,1 % i gruppen behandlet i 14 dage (forskel: -1,6 procentpoint, 95,7 % CI: -4,0 til 0,8), hvilket opfyldte kriterierne for noninferioritet. Resultaterne var konsistente på tværs af undergrupper og sekundære kliniske mål.

Konklusion: Studiet understøtter en kortere antibiotikabehandling ved bakteriæmi som et sikkert og effektivt alternativ, hvilket kan bidrage til at reducere selektion for resistente bakterier og minimere bivirkninger.

Denne artikel er et vigtigt bidrag til den fortsatte indsats for at optimere antibiotikabehandling og reducere antimikrobiel resistens globalt.

Listen over infektiøse agens, der kan smitte gennem upasteuriseret mælk omfatter som bekendt bl.a. brucella, Mycobacterium bovis, Listeria, Q-feber, HEV og TBE.

Men nu er også influenza på listen. Udover de vidtrækkende konsekvenser, som fugleinfluenza-infektioner kan have i husdyrhold, så er det altså også nu en sygdom på listen over infektiøse agens, der smitter gennem upasteuriseret ko-mælk.

Heldigvis ser det ud til at pasteurisering er effektiv, og det skal også bemærkes, at i artiklen har man kun set på katte og mus.

Det kan f.eks. være Lundgrens studie af, hvornår man kan holde op med at give pneumocyste-profylakse til HIV-smittede eller de Gans studiet, der ændrede fik indført dexamethason i retningslinjerne for purulent meningitis.

Her er formentlig et nyt studie, der kommer til at få indflydelse på standardbehandlingen af patienter med svær pneumoni.

Læs en gang - og døm selv - jeg tager den med til næste års "Journal Highlights of the year", men tænkte at den måske allerede nu var god at få kendskab til. God læselyst :-)

I dette - ifølge forfatterne - første randomiserede forsøg, der ser på effekten af ernæringsstøtte på tuberkuloseforekomsten i husholdningskontakter ses en ganske væsentlig (39-48%) reduktion i tuberkuloseforekomsten i husstanden i løbet af 2 års efterfølgelse!

Måske er der en parallel til det der skete i Danmark i første halvdel af det 20. århundrede? Mellem 1900 og 1945 faldt dødsfald som følge af tuberkulose (TB) fra omkring 175/100 000 til cirka 25/100 000 indbyggere. Der var ingen almindeligt tilgængelig behandling eller vaccine mod TB, så hvorfor var tuberkulose på tilbagetog? Kraften, der driver denne tendens, menes at være socioøkonomisk transformation - bedre levevilkår, bedre folkesundhedsindsats og bedre ernæring.

Læs den interessante Lancet-artikel om ernæring og TB.

Trods forekomst af en effektiv vaccine i mere end 40 år, lever 296 millioner mennesker globalt med kronisk hepatitis B, heraf estimerede 14.500 i Danmark. Aktuelt er eneste behandlingstilbud (ofte livslang) antiviral terapi.

Denne artikel gennemgår naturhistorien, kendte og nye biomarkører, inklusive surrogatmarkører for cccDNA transkription, samt nye terapiformer som siRNA, CAMs og immunmodulerende terapi.

Hvad der præcist skete er omgærdet af kontrovers – nogen holder fast på at det er et laboratorie læk. Men denne artikel understøtter at det et smittet dyr (en mellemvært) der startede balladen.

Et imponerende stort studie med > 40000 forsøgspersoner, hovedsageligt i USA men også forsøgspersoner i Brasilien, Sydafrika og Argentina. Der er anvendt et relevant endepunkt, ikke blot specifik antistof dannelse som surrogat markør men beskyttelse mod klinisk sygdom, hvilket er helt afgørende. Derved påvises efter 2 doser med 3 ugers interval 95% reduktion i COVID-19 (0,88 % i placebo vs 0,04% i vaccine gruppen) på kort sigt. Bivirkninger er meget hyppige, men heldigvis overvejende lokalt ved indstikssted og mild/moderat. Andre bivirkninger (træthed, hovedpine, muskelsmerter) ses mindre hyppigt og alvorlige bivirkninger er på placebo niveau. Samlet set dokumenteres effekt og sikkerhed der tillader myndighederne at give godkendelse.

Midt i al begejstringen er der så ikke begrænsninger? Jo, det er der. Særlige krav til opbevaring og holdbarhed er udfordrende logistisk. Børn og gravide er ikke undersøgt. Andelen af ældre > 75 år i studiet er begrænset, men effekt synes at være lige god i alle aldersgrupper. Patienter med svækket immunsystem kan vise sig at have ringere effekt end forsøgspersonerne i studiet. Varigheden af beskyttelse er af indlysende grunde ikke kendt endnu, tidligere har mRNA-vaccine teknologi haft udfordringer med hastigt aftagende antistof niveau. Sjældne bivirkninger opdages ikke nødvendigvis i registreringsstudier.

Disse forbehold betyder er der er meget brug for en intensiv overvågning af vaccinens virkning og bivirkning de kommende år.

ADVANCE studiet viser at dolutegravir, især når det kombineres med TAF fremfor tenofovir DF, forårsager markant vægtøgning. Især hos kvinder med mørk hudfarve.

Artiklen gør indtryk af en række grunde:

1. Da dolutegravir blev markedsført havde det profilen som det eneste HIV præparat uden bivirkninger. Læring: der er ingen medicinske præparater der ikke har nogle bivirkninger, og typen af bivirkninger kan ikke altid forudsiges udfra markedsføringsstudier (fase I-III). Dette faktum er universelt og set for praktisk taget alle HIV præparater der er markedsført (stavudine var ligeledes opfattet som ufarligt da det blev markedført). Dette nødvendiggør fortsat udførelse a fase IV studier, typisk investigator-initiatede som ADVANCE, samt prospektive observationelle studier af alle nye præparater. Desuden skal der ske fortsat farmovigilance med indrapportering af uventede bivirkninger.
2. Ved verdenskongressen i Mexico i juli 2019 besluttede WHO at gøre dolutegravir til det foretrukne tredjde stof som led i tre-stof antiviral behandling (erstattede efavirenz). Det var et godt valg, men det er ligeledes klart at ADVANCE studiet udfordre denne anbefaling - især ved behandling af sorte kvinder. For hvad er de sundhedsmæssige omkostninger, udover vægtægningen, fx i form af type II diabetes, hypertension, dyslipidæmi, steatose, graviditetskomplikationer, og cancerformer hvis hyppighed øges pga fedme.
3. Det biologiske forklaring på vægtøgningen ved brug af dolutegravir er fortsat uklar. Dette er ikke uventet. Det tog jo flere år efter de første tegn på lipoatrofi og øget risiko for myuokardieinfarkt først blev påvist og indtil denne forståelse blev skabt. Vi har brug for at forstå mekanismen for rationelt at kunne klinisk håndtere risikoen for vægtøgning fremadrettet. Vi må i den forbindelse også se på bidraget fra værtsgener, det at problemet er større blandt personer med mørk vs hvidere hudfarve antyder dette. Og hvorfor kønsforskellen ? Mere specifikt, hvorfor er problemet større ved samtidig brug af TAF fremfor tenofovir DF ?
4. Overordnet minde ADVANCE os om at det er nødvendigt at fastholde en høj videnskabelig aktivitet indenfor HIV området så vi kan rationelt håndtere de fortsatte - ofte overraskende - problemstillinger der opstår når en større og større del af de HIV positive peroner starter HIV behandling.

Et studie som foranlediger, at vi skal til at skrive lærebøgerne om.

I to årtier har WHO på baggrund af Mantoux-test skønnet, at ca. en tredjedel af jordens befolkning er inficeret med Mycobacterium tuberculosis. Det nye skøn fra den nordiske forfattergruppe, som for nylig er publiceret i European Respiratory Journal, nedjusterer det til knap en fjerdedel af jordens befolkning. Dette svarer også til WHO's seneste skøn fra 2016.

Omfanget af LTBI er ikke uden betydning, hvis verden skal nå de strategiske mål, som er at, udrydde tb-epidemien i 2035, defineret som mindre end 100 tilfælde pr. 1 mio. global befolkning, og, udrydde tb i 2050, defineret som mindre end 1 tb-tilfælde pr. mio. global befolkning. Den verdensomspændende pool af LTBI vil i mange årtier fremover blive ved med at føre til nye tb-tilfælde, som kan give anledning til ny smittespredning og udbrud.

Så på trods af den glædelige nedjustering af omfanget af LTBI i verden til knap en fjerdedel, udgør LTBI stadig en enorm udfordring, som skal adresseres. Vi har brug for nye og bedre metoder til påvisning og behandling af LTBI, herunder en effektiv vaccine, som hindrer sygdom.

Jeg synes sådanne studier er vigtige fordi de kan være med til at stoppe lange diskusioner af for og imod en given behandling til en given tilstand. Man kunne jo så overveje, om det ikke er spild af tid, at give sig i kast med at lave videnskab på så løst et grundlag, men indimellem finder vi jo spændende ting på det infektionsmedicinske område som f.eks. sammenhæng mellem mavesår og helicobacter.

Men nu kan vi i hvert fald stoppe diskussionen om antibiotika og Modic.

Ho Kwong Li og kolleger publicerede i januar 2019 deres milepæl af en klinisk kontrolleret undersøgelse af 1026 patienter fra 26 hospitaler i England. Oral versus Intravenous Antibiotics for Bone and Joint Infection (OVIVA) studiet undersøgte om peroral behandling var ligeså godt som intravenøs behandling af knogle- og ledinfektioner. Deltagerne blev randomiseret til peroral eller fortsat intravenøs behandling til i alt minimum 6 uger. Behandlingsskiftet skete inden for en uge af behandlingsstart. Patienter med endokarditis og patienter med Staphylococcus aureus bakteriæmi blev ekskluderet. Alligevel var S. aureus og dernæst koagulase-negative stafylokokker den hyppigste ætiologi. Patienter i i.v. armen blev behandlet i 78 dage og patienter i p.o. armen i 71 dage. Det primære endepunkt var behandlingssvigt inden for et år. Det endepunkt nåede 67 af 509 patienter i p.o. sammenlignet med 74 af 506 i i.v. armen sv.t. en risikoforskel på -1.4% (90% CI: -4.9-2.2%). Studiet viste dermed non-inferioritet, da non-inferioritetsmarginen var sat til 7.5%. Patienter i i.v. armen var indlagt 3 dage længere end patienter i p.o. armen. Kateterkomplikationer forekom hos 9.4% i i.v. armen sammenlignet med 1.0% i p.o. armen. Flere stoppede deres behandling før tid ved i.v. (18.9%) sammenlignet med p.o. (12.8%). Begge fund statistisk signifikante. Styrkerne ved studiet var udover det kontrollerede multicenterdesign, især dets pragmatiske tilgang til brede inklusionskriterier, ingen antibiotika restriktioner, og at en "worst-case" scenarie, hvor alle med manglende data blev opfattet som p.o. svigt, også viste non-inferioritet. Ulemperne var en heterogen patientgruppe med og uden osteosyntesemateriale, med og uden kirurgisk intervention, forskelligartede bakterielle ætiologier, og forskelligartede antimikrobielle stoffer.

Studiet er en milepæl fordi det viser at peroral behandling af knogleinfektioner er mulig samtidig med at indlæggelsestiden og komplikationsraten mindskes. Studiet piller også for alvor ved dogmet om at intravenøs behandling er peroral behandling overlegen (hvor det så end kommer fra?!), og åbner derved for studier af den bedste behandling af andre typer af infektioner.

Spørgsmålet er naturligvis om OVIVA vil ændre klinisk praksis i Danmark? Især da vi som regel ønsker os to uafhængige studier med samme resultat før vi bredt indfører en ny behandling. Imidlertid er behandlingen af knogleinfektioner i Danmark allerede overvejende peroral når der ikke er protesemateriale. I OVIVA var de foretrukne perorale regimer quinoloner, tetracykliner og clindamycin, og kun få blev behandlet med penicilliner. I en tid med nødvendig opmærksomhed på restriktiv brug af kritiske antibiotika, så er det umiddelbart ikke fristende at anbefale de samme regimer her som blev anvendt i OVIVA. Vi har også i forvejen en tradition for at anvende smalspektrede penicilliner som peroral behandling i DK. Peroral behandling synes således at være en oplagt mulighed for mange patienter med knogle- og ledinfektioner inklusiv de med proteseinfektioner, så længe at vi sikrer relevant og grundig opfølgning.

Den nemmeste måde at begrænse forbruget af antibiotika er sådan set ved at begrænse behandlingslængden - eller dosis. Desværre er der ikke god evidens på området, og der synes at herske et dogme om at "hellere for meget end for lidt".

Uranga og kolleger har i Spanien begået et studie som kan være med til at informere os bedre omkring behandlingslængden af samfundserhvervet lungebetændelse. Designet er et randomiseret, non-inferiority klinisk studie. I al sin enkelhed så gik randomiseringen ud på at man skulle ophøre med sin antibiotika på dag 5 hvis at man var i bedring og opfyldte prædefinerede kriterier eller fortsætte med antibiotika indtil den behandlende læge syntes at det var nok.

Overordnet set var der ikke forskel mellem de to grupper i outcome. Der er selvfølgelig noget malurt. Det foretrukne antibiotika i Spanien er et quinolon og outcome blev bl.a. vurderet ved et spørgeskema som vi ikke har tradition for at anvende i Danmark. Vi kan altså ikke uden videre overføre resultatet. Men vi vil uden større besvær kunne gentage studiet i en beta-laktam setting, og vi har i det hele taget i Danmark mulighed for at gennemføre mange brugbare antibiotika studier som kunne skabe et bedre evidensbaseret grundlag for at behandle de hyppige infektioner som vi i dag behandler på et usikkert grundlag.

Læs også den tilhørende korrespondance.

Det franske DTS (Duration of Treatment for Spondylodiscitis) er et stort skrift på vejen til at ændre vores lemfældige anbefalinger på ét område. I Frankrig studerede man i et randomiseret klinisk studie om der var forskel på at behandle spondylodiscitis med antibiotika i 6 eller 12 uger. Alle tilfælde havde en verificeret ætiologi ved enten bloddyrkning eller biopsi. 359 patienter blev rekrutteret fra 71 centre og det tog knap 5 år. En bedrift I sig selv. Designet var et non-inferiority studie mellem de to behandlingsvarigheder.

Og der var ingen forskel. Med andre ord så var det hverken bedre eller værre at behandle I kortere tid. Helbredelsesraten 1 år efter behandlingsstart var nøjagtig den samme i begge grupper, nemlig 90.9%. En af de kommende udfordringer bliver selvfølgelig at helbrede de sidste 9.1%. I dette studie prædikterede alder og infektion med Staphylococcus aureus en større forekomst af behandlingssvigt, så det er oplagte grupper at studere nærmere i årene fremover (sagt til I unge talentfulde kommende forskere).

DTS er et skridt på vejen. Som de fleste videnskabelige studier så har DTS styrker og svagheder, og vi vil naturligvis gerne se fundene bekræftet fra anden side. Indtil da er der intet grundlag for at anbefale langvarig antibiotisk behandling af spondylodiskitis.

Læs artiklen og bliv klogere.

1) Det vises for første gang, at et medikament kan reaktivere latent HIV-virus under samtidig HAART-behandling i en grad, så virus kan påvises i perifert blod.

2) Der er (omend videnskaligt svage) indicier på, at HIV-reservoir kan reduceres hos nogle patienter, og at effekten af det innate immunforsvar er af betydning herfor.

3) Det er den første originalartikel trykt i den allerførste udgave af et helt nyt HIV-tidsskrift (som formentlig vil blive et betydende tidsskrift på området).

'Linezolid manifests a rapid and dramatic therapeutic effect for patients with life-threatening tuberculous meningitis' af Feng Sun og kolleger publiceret i Antimicrobial Agents and Chemotherapy - et retrospektivt studie fra Kina, der antyder at Linezolid kan give et godt bidrag til behandling af tuberkuløs meningitis. Artiklen minder om to forhold:

1) det går langsomt med udviklingen af ny medicin mod tuberkulose, vi bør derfor afsætte midler til undersøge de eksisterende, allerede markedsførte stoffer som har et anti-TB potentiale i kliniske studier. Linezolid er et af disse, men der er også andre antibiotika på hylden som burde undersøges bedre. Vi har tre nye stoffer godkendt til MDR TB i Europa: delaminid (Deltyba, dog ikke markedsført i DK) samt bedaquiline (Sirturo) også er et nyudviklet produkt medens Para-aminosalicylsyre (Granupas) blot er en om-formulering af det gamle produkt: PAS. Vi afventer fortsat at se hvordan moxifloxacin (Avelox) skal indplaceres i TB behandling.

2) Vi har ikke TB patienter - da slet ikke TB meningitis patienter nok i Danmark eller vor del af Europa til at gennemføre gode kliniske studier vedrørende TB meningitis. Men vi har et stort behov for resultaterne da vi til stadighed drypvis modtager disse svært syge patienter. Vi er i denne situation afhængig af god forskning udført i mindre bemidlede dele af verden og siger i denne jule-tid tak for international vidensdeling.

Vedlagte artikel belyser detaljeret hvorledes HIV pandemien startede i 1920’erne og hvor det jo som bekendt tog over 60 år af finde ud at der overhovedet var et problem.

Synes artiklen er godt skrevet og giver et indblik i Afrika for 90 års siden og de ingredienser der skulle til for at udbruddet tog til i omfang - migration og befolkningstæthed. Kan anbefaler den udskrives på almindelig papir i farver (ved det er lidt gammeldags!) og tag tiden til at læse den grundigt.

Blandt patienter i kronisk behandling er HAND (HIV-associated neurocognitive disorder) et af disse eksempler. Det har været debatteret om forskelle i antiretrovirale lægemidlers penetrans over blod/hjerne barrieren har betydning for HAND og for AIDS-definerende opportunistisk infektion i hjernen.

Der er ingen tvivl om at koncentrationer i cerebrospinalvæsken varierer mellem antiretrovirale lægemidler, men hvorvidt dette kan udnyttes klinisk er aldrig påvist. Et stort internationalt kohorte studie med > 60.000 patienter fulgt i median 3 år viste desværre ingen effekt af høj penetrans lægemidler på forekomst af AIDS-definerende neurologisk sygdom og overraskende ligefrem en øgning af demens. Hvorvidt sidstnævnte er udtryk for neurotoxicitet udløst af højere koncentrationer eller skyldes confounding er ikke afklaret. Studiet var ikke randomiseret.

De præsenterede data giver ikke anledning til at inddrage CNS penetrans egenskaber i valget af antiretroviral behandling.

Mange direkte virkende lægemidler er i afprøvning og med lovende resultater. Snart er interferon-baseret terapi ikke absolut nødvendig, mens oral terapi af kort varighed synes indenfor rækkevidde. Samtidigt er bivirkninger ved de nye lægemidler hidtil beskrevet som milde og sjældne. Kombination af sofosbuvir og ledipasvir i samme tablet bliver muligvis den første effektive og sikre orale terapi.

De foreløbige fase 2 studier er meget lovende.

Artiklen "afliver" det noget forældede SIRS begreb.

Andre 2013-artikler fra NEJM kan med stor fordel læses som supplement:

"Circulatory shock" N Engl J Med. 2013;369(18):1726-34

"Resuscitation fluids" N Engl J Med. 2013;369(13):1243-51

"Ventilator-induced lung injury" N Engl J Med. 2013;369(22):2126-36

De udfordringer som den vestlige verden, trods udbredt og gratis behandlingstilbud, har med at få styr på smittespredning blandt fx mænd-der-har-sex-med-mænd viser, at det - der intuitivt synes ligefor - ikke nødvendigvis virker når det kommer til stykket. WHO strategi med ekspansivt at bruge ART som forebyggelsesmiddel i ressource-svage områder af verden - afspejlet i WHO "Consolidated ART guidelines" fra juni 2013 - viser tydeligt at selvom der er et genuint ønske om, at gøre noget radikalt nyt, er evidensen for denne politik ikke på plads (endnu).

Det er en fantastisk historie, og trods alt opmuntrende, at sidste kapitel bærer titlen: "From Pessimism to Optimism."