Udvalgte artikler

Sidst opdateret 27.09.2023

Fagets professorer har udvalgt og kommenteret artikler, som har gjort særligt indtryk.

Se, om du er enig i deres kommentarer.

Er du logget ind kan du hente selve artiklerne direkte her fra siden.

Professor Troels Lillebæk om

Screening for tuberculosis infection and effectiveness of preventive treatment among people living with HIV in low-incidence settings: a systematic review and meta-analysis.

AIDS 2023

van Geuns D, Arts RJ, de Vries G, Wit FW, Degtyareva SY, Brown J, Pareek M, Lipman M, van Crevel R

To determine the yield of screening for latent tuberculosis infection (LTBI) among people living with HIV (PLHIV) in low tuberculosis (TB) incidence countries (<10 TB cases per 100.000 persons), we performed a systematic review and meta-analysis to assess prevalence and predictive factors of LTBI, rate of TB progression, effect of TB preventive treatment (TPT), and numbers needed to screen. Pubmed and Cochrane Library were searched for studies reporting primary data, excluding studies on active or pediatric TB. We extracted LTBI cases, odds ratios, and TB incidences; pooled estimates using a random-effects model; and used the Newcastle-Ottawa scale for bias. In 51 studies with 65.930 PLHIV, 12% (95% CI 10-14) had a positive LTBI test, which was strongly associated with origin from a TB-endemic country (OR 4.7) and exposure to TB (OR 2.9). Without TPT (10,629 PLHIV), TB incidence was 28/1000 person years (PY; 95% CI 12-45) for LTBI-test positive versus 4/1000 PY (95% CI 0-7) for LTBI-test negative individuals. Among 625 PLHIV (1644 PY) receiving TPT, 15 developed TB (6/1000 PY). An estimated 20 LTBI-positive individuals would need TPT to prevent one case of TB, and numbers needed to screen to detect LTBI or prevent active TB varied according to a priori risk of LTBI. The relatively high prevalence of LTBI among PLHIV and the strong correlation with origin from a TB-endemic country support risk-stratified LTBI screening strategies for PLHIV in low-incidence countries and treating those who test positive.

PMID: 37991008 DOI: 10.1097/QAD.0000000000003747

Professor Troels Lillebæk's kommentar til artiklen:

Interessant systematisk review i AIDS om udbytte af screening for tuberkulose infektion (TBI) blandt personer, der lever med HIV (PLHIV) i tuberkulose lav-incidens lande (som Danmark) . Inddraget i alt 51 undersøgelser med 65.930 PLHIV hvoraf 12 % havde en positiv LTBI-test, som var stærkt relateret til oprindelsesland og eksponering for TB ). Forfatterne beretter at 20 TBI-positive personer skulle behandles for at forhindre ét tilfælde af TB, og at antallet, der var nødvendigt for at screene for at opdage TBI eller forhindre aktiv TB, varierede i overensstemmelse med a priori-risikoen for TBI. Den relativt høje forekomst af TBI blandt PLHIV og den stærke korrelation med oprindelsesland understøtter risikostratificerede TBI-screeningsstrategier for PLHIV i lande med lav forekomst samt behandling af dem der tester positive.

Professor Lars Østergaard om

Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia.

N Engl J Med 2023; 388(21):1931-1941

Dequin PF, Meziani F, Quenot JP, Kamel T, Ricard JD, Badie J, Reignier J, Heming N, Plantefève G, Souweine B, Voiriot G, Colin G, Frat JP, Mira JP, Barbarot N, François B, Louis G, Gibot S, Guitton C, Giacardi C, Hraiech S, Vimeux S, L'Her E, Faure H, Herbrecht JE, Bouisse C, Joret A, Terzi N, Gacouin A, Quentin C, Jourdain M, Leclerc M, Coffre C, Bourgoin H, Lengellé C, Caille-Fénérol C, Giraudeau B, Le Gouge A

Whether the antiinflammatory and immunomodulatory effects of glucocorticoids may decrease mortality among patients with severe community-acquired pneumonia is unclear.

PMID: 36942789 DOI: 10.1056/NEJMoa2215145

Professor Lars Østergaard's kommentar til artiklen:

Indimellem kommer der studier, som er så overbevisende, at det sætter en ny behandlingsstandard.

Det kan f.eks. være Lundgrens studie af, hvornår man kan holde op med at give pneumocyste-profylakse til HIV-smittede eller de Gans studiet, der ændrede fik indført dexamethason i retningslinjerne for purulent meningitis.

Her er formentlig et nyt studie, der kommer til at få indflydelse på standardbehandlingen af patienter med svær pneumoni.

Læs en gang - og døm selv - jeg tager den med til næste års "Journal Highlights of the year", men tænkte at den måske allerede nu var god at få kendskab til. God læselyst :-)

Professor Niels Obel om

Randomized Trial of BCG Vaccine to Protect against Covid-19 in Health Care Workers.

N Engl J Med 2023; 388(17):1582-1596

Pittet LF, Messina NL, Orsini F, Moore CL, Abruzzo V, Barry S, Bonnici R, Bonten M, Campbell J, Croda J, Dalcolmo M, Gardiner K, Gell G, Germano S, Gomes-Silva A, Goodall C, Gwee A, Jamieson T, Jardim B, Kollmann TR, Lacerda MVG, Lee KJ, Lucas M, Lynn DJ, Manning L, Marshall HS, McDonald E, Munns CF, Nicholson S, O'Connell A, de Oliveira RD, Perlen S, Perrett KP, Prat-Aymerich C, Richmond PC, Rodriguez-Baño J, Dos Santos G, da Silva PV, Teo JW, Villanueva P, Warris A, Wood NJ, Davidson A, Curtis N

The bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine has immunomodulatory "off-target" effects that have been hypothesized to protect against coronavirus disease 2019 (Covid-19).

PMID: 37099341 DOI: 10.1056/NEJMoa2212616

Professor Niels Obel's kommentar til artiklen:

Der har jo været megen snak om uspecifikke effekter af TB-vaccinen - og ja, det er der så ikke.

Professor Troels Lillebæk om

Nutritional supplementation to prevent tuberculosis incidence in household contacts of patients with pulmonary tuberculosis in India (RATIONS): a field-based, open-label, cluster-randomised, controlled trial.

Lancet 2023; 402(10402):627-640

Bhargava A, Bhargava M, Meher A, Benedetti A, Velayutham B, Sai Teja G, Watson B, Barik G, Pathak RR, Prasad R, Dayal R, Madhukeshwar AK, Chadha V, Pai M, Joshi R, Menzies D, Swaminathan S

In India, tuberculosis and undernutrition are syndemics with a high burden of tuberculosis coexisting with a high burden of undernutrition in patients and in the population. The aim of this study was to determine the effect of nutritional supplementation on tuberculosis incidence in household contacts of adults with microbiologically confirmed pulmonary tuberculosis.

PMID: 37567200 DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01231-X

Professor Troels Lillebæk's kommentar til artiklen:

Er fødevarer den effektive effektive TB-vaccine vi allerede har?

I dette - ifølge forfatterne - første randomiserede forsøg, der ser på effekten af ernæringsstøtte på tuberkuloseforekomsten i husholdningskontakter ses en ganske væsentlig (39-48%) reduktion i tuberkuloseforekomsten i husstanden i løbet af 2 års efterfølgelse!

Måske er der en parallel til det der skete i Danmark i første halvdel af det 20. århundrede? Mellem 1900 og 1945 faldt dødsfald som følge af tuberkulose (TB) fra omkring 175/100 000 til cirka 25/100 000 indbyggere. Der var ingen almindeligt tilgængelig behandling eller vaccine mod TB, så hvorfor var tuberkulose på tilbagetog? Kraften, der driver denne tendens, menes at være socioøkonomisk transformation - bedre levevilkår, bedre folkesundhedsindsats og bedre ernæring.

Læs den interessante Lancet-artikel om ernæring og TB.

Professor Nina Weis om

New Approaches to Chronic Hepatitis B.

N Engl J Med 2023; 388(1):55-69

Dusheiko G, Agarwal K, Maini MK

PMID: 36599063 DOI: 10.1056/NEJMra2211764

Professor Nina Weis's kommentar til artiklen:

Kronisk hepatitis B, forårsaget af forekomst af hepatitis B virus i blodet i > 6 måneder, kan klinisk manifestere sig fra asymptomatisk til fibrose, cirrose og hepatocellulært carcinom.

Trods forekomst af en effektiv vaccine i mere end 40 år, lever 296 millioner mennesker globalt med kronisk hepatitis B, heraf estimerede 14.500 i Danmark. Aktuelt er eneste behandlingstilbud (ofte livslang) antiviral terapi.

Denne artikel gennemgår naturhistorien, kendte og nye biomarkører, inklusive surrogatmarkører for cccDNA transkription, samt nye terapiformer som siRNA, CAMs og immunmodulerende terapi.

Professor Troels Lillebæk om

A Mycobacterium tuberculosis-specific subunit vaccine that provides synergistic immunity upon co-administration with Bacillus Calmette-Guérin.

Nat Commun 2021; 12(1):6658

Woodworth JS, Clemmensen HS, Battey H, Dijkman K, Lindenstrøm T, Laureano RS, Taplitz R, Morgan J, Aagaard C, Rosenkrands I, Lindestam Arlehamn CS, Andersen P, Mortensen R

Given the encouraging clinical results of both candidate subunit vaccines and revaccination with Bacillus Calmette-Guérin (BCG) against tuberculosis (TB), there is support for combining BCG and subunit vaccination for increased efficacy. BCG and Mycobacterium tuberculosis (Mtb) share ~98% of their genome and current subunit vaccines are almost exclusively designed as BCG boosters. The goal of this study is to design a TB subunit vaccine composed of antigens not shared with BCG and explore the advantages of this design in a BCG + subunit co-administration vaccine strategy. Eight protective antigens are selected to create an Mtb-specific subunit vaccine, named H107. Whereas traditional vaccines containing BCG-shared antigens exhibit in vivo cross-reactivity to BCG, H107 shows no cross-reactivity and does not inhibit BCG colonization. Instead, co-administering H107 with BCG leads to increased adaptive responses against both H107 and BCG. Importantly, rather than expanding BCG-primed T cells, H107 broadens the overall vaccine repertoire with new T cell clones and introduces 'adjuvant-imprinted' qualities including Th17 responses and less-differentiated Th1 cells. Collectively, these features of H107 are associated with a substantial increase in long-term protection.

PMID: 34795205 DOI: 10.1038/s41467-021-26934-010.1038/s41467-021-26934-0

Professor Troels Lillebæk's kommentar til artiklen:

I denne Nature Communications artikel beskrives det hvordan det, for første gang nogensinde, er lykkedes at inducere en længerevarende effekt af en tuberkulose vaccine ved at kombinere gammelkendte BCG med 8 antigener i en subunitvaccine. Efter min mening det mest lovende tuberkulosevaccineforsøg til dato, som giver håb om en effektiv vaccine i fremtiden.

Professor Troels Lillebæk om

Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis.

N Engl J Med 2022; 387(9):810-823

Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, Howell P, Mikiashvili L, Ngubane N, Samoilova A, Skornykova S, Tudor E, Variava E, Yablonskiy P, Everitt D, Wills GH, Sun E, Olugbosi M, Egizi E, Li M, Holsta A, Timm J, Bateson A, Crook AM, Fabiane SM, Hunt R, McHugh TD, Tweed CD, Foraida S, Mendel CM, Spigelman M

The bedaquiline-pretomanid-linezolid regimen has been reported to have 90% efficacy against highly drug-resistant tuberculosis, but the incidence of adverse events with 1200 mg of linezolid daily has been high. The appropriate dose of linezolid and duration of treatment with this agent to minimize toxic effects while maintaining efficacy against highly drug-resistant tuberculosis are unclear.

PMID: 36053506 DOI: 10.1056/NEJMoa2119430

Professor Troels Lillebæk's kommentar til artiklen:

Kombinationen af Bedaquiline (B), Pretonamid (Pa) og Linezolid (L) +/- Moxifloxacin (M) omtalt som BPaL(M) har betydet et gennembrud i behandlingen af MDR- og XDR-TB. Kan gives p.o. i 6 måneder mod tidligere op til 18 måneders behandling inklusive i.v. En udfordring ved det nye regime har været Linezolid doseringen, da 1200 mg giver mange bivirkninger. I denne artikel knækkes koden ved at give 600 mg Linezolid, hvilket giver færre bivirkninger uden nævneværdigt tab af effekt.

Professor Jens Lundgren om

Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19.

N Engl J Med 2022; 386(15):1397-1408

Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM

Nirmatrelvir is an orally administered severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 main protease (M) inhibitor with potent pan-human-coronavirus activity in vitro.

PMID: 35172054 DOI: 10.1056/NEJMoa2118542

Professor Jens Lundgren's kommentar til artiklen:

Første lægemiddel mod SARS-CoV-2 udviklet fra ”bunden” – bruger et gammel trick fra HIV medicinen (ritonavir) for at holde plasma koncentrationerne oppe. Læringen er, at det tager tid at lave nye lægemidler helt fra bunden, men det er noget nær en verdensrekord så hurtigt som det skete under pandemien – både hvad angår vacciner (hvor det tog < 1 år fra design ex vivo til markedsføring), men altså ca 2 år for lægemidler som dette.

Professor Jens Lundgren om

The Huanan Seafood Wholesale Market in Wuhan was the early epicenter of the COVID-19 pandemic.

Science 2022; 377(6609):951-959

Worobey M, Levy JI, Malpica Serrano L, Crits-Christoph A, Pekar JE, Goldstein SA, Rasmussen AL, Kraemer MUG, Newman C, Koopmans MPG, Suchard MA, Wertheim JO, Lemey P, Robertson DL, Garry RF, Holmes EC, Rambaut A, Andersen KG

Understanding how severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) emerged in 2019 is critical to preventing future zoonotic outbreaks before they become the next pandemic. The Huanan Seafood Wholesale Market in Wuhan, China, was identified as a likely source of cases in early reports, but later this conclusion became controversial. We show here that the earliest known COVID-19 cases from December 2019, including those without reported direct links, were geographically centered on this market. We report that live SARS-CoV-2-susceptible mammals were sold at the market in late 2019 and that within the market, SARS-CoV-2-positive environmental samples were spatially associated with vendors selling live mammals. Although there is insufficient evidence to define upstream events, and exact circumstances remain obscure, our analyses indicate that the emergence of SARS-CoV-2 occurred through the live wildlife trade in China and show that the Huanan market was the epicenter of the COVID-19 pandemic.

PMID: 35881010 DOI: 10.1126/science.abp8715

Professor Jens Lundgren's kommentar til artiklen:

Detaljeret beskrivelse af, hvordan pandemien startede i epicentret i Wuhan i 4. kvartal af 2019.

Hvad der præcist skete er omgærdet af kontrovers – nogen holder fast på at det er et laboratorie læk. Men denne artikel understøtter at det et smittet dyr (en mellemvært) der startede balladen.

Professor Henrik Nielsen om

Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine.

N Engl J Med 2020; 383(27):2603-2615

Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW, Hammitt LL, Türeci Ö, Nell H, Schaefer A, Ünal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, Şahin U, Jansen KU, Gruber WC

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and the resulting coronavirus disease 2019 (Covid-19) have afflicted tens of millions of people in a worldwide pandemic. Safe and effective vaccines are needed urgently.

PMID: 33301246 DOI: 10.1056/NEJMoa2034577

Professor Henrik Nielsen's kommentar til artiklen:

Så kom den endelig. Længe ventet, med spænding imødeset. Fagfællebedømt artikel om BioNTech/Pfizers BNT162b2 mRNA vaccine mod COVID-19. Selvfølgelig i NEJM og naturligvis af stor aktuel interesse, men vil også blive stående som en klassiker i medicinsk litteratur. En milepæl i vaccinologiens historie, blandt andet fordi der er anvendt en ny teknologisk platform og fordi studiet er kommet i mål på rekordtid. Alle infektionsmedicinere bør kende denne publikation.

Et imponerende stort studie med > 40000 forsøgspersoner, hovedsageligt i USA men også forsøgspersoner i Brasilien, Sydafrika og Argentina. Der er anvendt et relevant endepunkt, ikke blot specifik antistof dannelse som surrogat markør men beskyttelse mod klinisk sygdom, hvilket er helt afgørende. Derved påvises efter 2 doser med 3 ugers interval 95% reduktion i COVID-19 (0,88 % i placebo vs 0,04% i vaccine gruppen) på kort sigt. Bivirkninger er meget hyppige, men heldigvis overvejende lokalt ved indstikssted og mild/moderat. Andre bivirkninger (træthed, hovedpine, muskelsmerter) ses mindre hyppigt og alvorlige bivirkninger er på placebo niveau. Samlet set dokumenteres effekt og sikkerhed der tillader myndighederne at give godkendelse.

Midt i al begejstringen er der så ikke begrænsninger? Jo, det er der. Særlige krav til opbevaring og holdbarhed er udfordrende logistisk. Børn og gravide er ikke undersøgt. Andelen af ældre > 75 år i studiet er begrænset, men effekt synes at være lige god i alle aldersgrupper. Patienter med svækket immunsystem kan vise sig at have ringere effekt end forsøgspersonerne i studiet. Varigheden af beskyttelse er af indlysende grunde ikke kendt endnu, tidligere har mRNA-vaccine teknologi haft udfordringer med hastigt aftagende antistof niveau. Sjældne bivirkninger opdages ikke nødvendigvis i registreringsstudier.

Disse forbehold betyder er der er meget brug for en intensiv overvågning af vaccinens virkning og bivirkning de kommende år.

Professor Jens Lundgren om

Dolutegravir plus Two Different Prodrugs of Tenofovir to Treat HIV.

N Engl J Med 2019; 381(9):803-815

Venter WDF, Moorhouse M, Sokhela S, Fairlie L, Mashabane N, Masenya M, Serenata C, Akpomiemie G, Qavi A, Chandiwana N, Norris S, Chersich M, Clayden P, Abrams E, Arulappan N, Vos A, McCann K, Simmons B, Hill A

Two drugs under consideration for inclusion in antiretroviral therapy (ART) regimens for human immunodeficiency virus (HIV) infection are dolutegravir (DTG) and tenofovir alafenamide fumarate (TAF). There are limited data on their use in low- and middle-income countries.

PMID: 31339677 DOI: 10.1056/NEJMoa1902824

Professor Jens Lundgren's kommentar til artiklen:

ADVANCE studiet viser at dolutegravir, især når det kombineres med TAF fremfor tenofovir DF, forårsager markant vægtøgning. Især hos kvinder med mørk hudfarve.

Artiklen gør indtryk af en række grunde:

Da dolutegravir blev markedsført havde det profilen som det eneste HIV præparat uden bivirkninger. Læring: der er ingen medicinske præparater der ikke har nogle bivirkninger, og typen af bivirkninger kan ikke altid forudsiges udfra markedsføringsstudier (fase I-III). Dette faktum er universelt og set for praktisk taget alle HIV præparater der er markedsført (stavudine var ligeledes opfattet som ufarligt da det blev markedført). Dette nødvendiggør fortsat udførelse a fase IV studier, typisk investigator-initiatede som ADVANCE, samt prospektive observationelle studier af alle nye præparater. Desuden skal der ske fortsat farmovigilance med indrapportering af uventede bivirkninger.
Ved verdenskongressen i Mexico i juli 2019 besluttede WHO at gøre dolutegravir til det foretrukne tredjde stof som led i tre-stof antiviral behandling (erstattede efavirenz). Det var et godt valg, men det er ligeledes klart at ADVANCE studiet udfordre denne anbefaling - især ved behandling af sorte kvinder. For hvad er de sundhedsmæssige omkostninger, udover vægtægningen, fx i form af type II diabetes, hypertension, dyslipidæmi, steatose, graviditetskomplikationer, og cancerformer hvis hyppighed øges pga fedme.
Det biologiske forklaring på vægtøgningen ved brug af dolutegravir er fortsat uklar. Dette er ikke uventet. Det tog jo flere år efter de første tegn på lipoatrofi og øget risiko for myuokardieinfarkt først blev påvist og indtil denne forståelse blev skabt. Vi har brug for at forstå mekanismen for rationelt at kunne klinisk håndtere risikoen for vægtøgning fremadrettet. Vi må i den forbindelse også se på bidraget fra værtsgener, det at problemet er større blandt personer med mørk vs hvidere hudfarve antyder dette. Og hvorfor kønsforskellen ? Mere specifikt, hvorfor er problemet større ved samtidig brug af TAF fremfor tenofovir DF ?
Overordnet minde ADVANCE os om at det er nødvendigt at fastholde en høj videnskabelig aktivitet indenfor HIV området så vi kan rationelt håndtere de fortsatte - ofte overraskende - problemstillinger der opstår når en større og større del af de HIV positive peroner starter HIV behandling.

Professor Troels Lillebæk om

The global prevalence of latent tuberculosis: a systematic review and meta-analysis.

Eur Respir J 2019; 54

Cohen A, Mathiasen VD, Schön T, Wejse C

In 1999, the World Health Organization (WHO) estimated that one-third of the world's population had latent tuberculosis infection (LTBI), which was recently updated to one-fourth. However, this is still based on controversial assumptions in combination with tuberculin skin test (TST) surveys. Interferon-γ release assays (IGRAs) with a higher specificity than TST have since been widely implemented, but never used to estimate the global LTBI prevalence.We conducted a systematic review and meta-analysis of LTBI estimates based on both IGRA and TST results published between 2005 and 2018. Regional and global estimates of LTBI prevalence were calculated. Stratification was performed for low, intermediate and high TB incidence countries and a pooled estimate for each area was calculated using a random effects model.Among 3280 studies screened, we included 88 studies from 36 countries with 41 IGRA (n=67 167) and 67 TST estimates (n=284 644). The global prevalence of LTBI was 24.8% (95% CI 19.7-30.0%) and 21.2% (95% CI 17.9-24.4%), based on IGRA and a 10-mm TST cut-off, respectively. The prevalence estimates correlated well to WHO incidence rates (Rs=0.70, p<0.001).In the first study of the global prevalence of LTBI derived from both IGRA and TST surveys, we found that one-fourth of the world's population is infected. This is of relevance, as both tests, although imperfect, are used to identify individuals eligible for preventive therapy. Enhanced efforts are needed targeting the large pool of latently infected individuals, as this constitutes an enormous source of potential active tuberculosis.

PMID: 31221810 DOI: 10.1183/13993003.00655-2019

Professor Troels Lillebæk's kommentar til artiklen:

Et studie som foranlediger, at vi skal til at skrive lærebøgerne om.

I to årtier har WHO på baggrund af Mantoux-test skønnet, at ca. en tredjedel af jordens befolkning er inficeret med Mycobacterium tuberculosis. Det nye skøn fra den nordiske forfattergruppe, som for nylig er publiceret i European Respiratory Journal, nedjusterer det til knap en fjerdedel af jordens befolkning. Dette svarer også til WHO's seneste skøn fra 2016.

Omfanget af LTBI er ikke uden betydning, hvis verden skal nå de strategiske mål, som er at, udrydde tb-epidemien i 2035, defineret som mindre end 100 tilfælde pr. 1 mio. global befolkning, og, udrydde tb i 2050, defineret som mindre end 1 tb-tilfælde pr. mio. global befolkning. Den verdensomspændende pool af LTBI vil i mange årtier fremover blive ved med at føre til nye tb-tilfælde, som kan give anledning til ny smittespredning og udbrud.

Så på trods af den glædelige nedjustering af omfanget af LTBI i verden til knap en fjerdedel, udgør LTBI stadig en enorm udfordring, som skal adresseres. Vi har brug for nye og bedre metoder til påvisning og behandling af LTBI, herunder en effektiv vaccine, som hindrer sygdom.

Professor Lars Østergaard om

Efficacy of antibiotic treatment in patients with chronic low back pain and Modic changes (the AIM study): double blind, randomised, placebo controlled, multicentre trial.

BMJ 2019; 367:l5654

Bråten LCH, Rolfsen MP, Espeland A, Wigemyr M, Aßmus J, Froholdt A, Haugen AJ, Marchand GH, Kristoffersen PM, Lutro O, Randen S, Wilhelmsen M, Winsvold BS, Kadar TI, Holmgard TE, Vigeland MD, Vetti N, Nygaard ØP, Lie BA, Hellum C, Anke A, Grotle M, Schistad EI, Skouen JS, Grøvle L, Brox JI, Zwart JA, Storheim K

To assess the efficacy of three months of antibiotic treatment compared with placebo in patients with chronic low back pain, previous disc herniation, and vertebral endplate changes (Modic changes).

PMID: 31619437 DOI: 10.1136/bmj.l5654

Professor Lars Østergaard's kommentar til artiklen:

Jeg synes sådanne studier er vigtige fordi de kan være med til at stoppe lange diskusioner af for og imod en given behandling til en given tilstand. Man kunne jo så overveje, om det ikke er spild af tid, at give sig i kast med at lave videnskab på så løst et grundlag, men indimellem finder vi jo spændende ting på det infektionsmedicinske område som f.eks. sammenhæng mellem mavesår og helicobacter.

Men nu kan vi i hvert fald stoppe diskussionen om antibiotika og Modic.

Professor Thomas Benfield om

Oral versus Intravenous Antibiotics for Bone and Joint Infection.

N Engl J Med 2019; 380(5):425-436

Li HK, Rombach I, Zambellas R, Walker AS, McNally MA, Atkins BL, Lipsky BA, Hughes HC, Bose D, Kümin M, Scarborough C, Matthews PC, Brent AJ, Lomas J, Gundle R, Rogers M, Taylor A, Angus B, Byren I, Berendt AR, Warren S, Fitzgerald FE, Mack DJF, Hopkins S, Folb J, Reynolds HE, Moore E, Marshall J, Jenkins N, Moran CE, Woodhouse AF, Stafford S, Seaton RA, Vallance C, Hemsley CJ, Bisnauthsing K, Sandoe JAT, Aggarwal I, Ellis SC, Bunn DJ, Sutherland RK, Barlow G, Cooper C, Geue C, McMeekin N, Briggs AH, Sendi P, Khatamzas E, Wangrangsimakul T, Wong THN, Barrett LK, Alvand A, Old CF, Bostock J, Paul J, Cooke G, Thwaites GE, Bejon P, Scarborough M

The management of complex orthopedic infections usually includes a prolonged course of intravenous antibiotic agents. We investigated whether oral antibiotic therapy is noninferior to intravenous antibiotic therapy for this indication.

PMID: 30699315 DOI: 10.1056/NEJMoa1710926

Professor Thomas Benfield's kommentar til artiklen:

Ho Kwong Li og kolleger publicerede i januar 2019 deres milepæl af en klinisk kontrolleret undersøgelse af 1026 patienter fra 26 hospitaler i England. Oral versus Intravenous Antibiotics for Bone and Joint Infection (OVIVA) studiet undersøgte om peroral behandling var ligeså godt som intravenøs behandling af knogle- og ledinfektioner. Deltagerne blev randomiseret til peroral eller fortsat intravenøs behandling til i alt minimum 6 uger. Behandlingsskiftet skete inden for en uge af behandlingsstart. Patienter med endokarditis og patienter med Staphylococcus aureus bakteriæmi blev ekskluderet. Alligevel var S. aureus og dernæst koagulase-negative stafylokokker den hyppigste ætiologi. Patienter i i.v. armen blev behandlet i 78 dage og patienter i p.o. armen i 71 dage. Det primære endepunkt var behandlingssvigt inden for et år. Det endepunkt nåede 67 af 509 patienter i p.o. sammenlignet med 74 af 506 i i.v. armen sv.t. en risikoforskel på -1.4% (90% CI: -4.9-2.2%). Studiet viste dermed non-inferioritet, da non-inferioritetsmarginen var sat til 7.5%. Patienter i i.v. armen var indlagt 3 dage længere end patienter i p.o. armen. Kateterkomplikationer forekom hos 9.4% i i.v. armen sammenlignet med 1.0% i p.o. armen. Flere stoppede deres behandling før tid ved i.v. (18.9%) sammenlignet med p.o. (12.8%). Begge fund statistisk signifikante. Styrkerne ved studiet var udover det kontrollerede multicenterdesign, især dets pragmatiske tilgang til brede inklusionskriterier, ingen antibiotika restriktioner, og at en "worst-case" scenarie, hvor alle med manglende data blev opfattet som p.o. svigt, også viste non-inferioritet. Ulemperne var en heterogen patientgruppe med og uden osteosyntesemateriale, med og uden kirurgisk intervention, forskelligartede bakterielle ætiologier, og forskelligartede antimikrobielle stoffer.

Studiet er en milepæl fordi det viser at peroral behandling af knogleinfektioner er mulig samtidig med at indlæggelsestiden og komplikationsraten mindskes. Studiet piller også for alvor ved dogmet om at intravenøs behandling er peroral behandling overlegen (hvor det så end kommer fra?!), og åbner derved for studier af den bedste behandling af andre typer af infektioner.

Spørgsmålet er naturligvis om OVIVA vil ændre klinisk praksis i Danmark? Især da vi som regel ønsker os to uafhængige studier med samme resultat før vi bredt indfører en ny behandling. Imidlertid er behandlingen af knogleinfektioner i Danmark allerede overvejende peroral når der ikke er protesemateriale. I OVIVA var de foretrukne perorale regimer quinoloner, tetracykliner og clindamycin, og kun få blev behandlet med penicilliner. I en tid med nødvendig opmærksomhed på restriktiv brug af kritiske antibiotika, så er det umiddelbart ikke fristende at anbefale de samme regimer her som blev anvendt i OVIVA. Vi har også i forvejen en tradition for at anvende smalspektrede penicilliner som peroral behandling i DK. Peroral behandling synes således at være en oplagt mulighed for mange patienter med knogle- og ledinfektioner inklusiv de med proteseinfektioner, så længe at vi sikrer relevant og grundig opfølgning.

Professor Niels Obel om

Early, Goal-Directed Therapy for Septic Shock - A Patient-Level Meta-Analysis.

N Engl J Med 2017; 376(23):2223-2234

Rowan KM, Angus DC, Bailey M, Barnato AE, Bellomo R, Canter RR, Coats TJ, Delaney A, Gimbel E, Grieve RD, Harrison DA, Higgins AM, Howe B, Huang DT, Kellum JA, Mouncey PR, Music E, Peake SL, Pike F, Reade MC, Sadique MZ, Singer M, Yealy DM

After a single-center trial and observational studies suggesting that early, goal-directed therapy (EGDT) reduced mortality from septic shock, three multicenter trials (ProCESS, ARISE, and ProMISe) showed no benefit. This meta-analysis of individual patient data from the three recent trials was designed prospectively to improve statistical power and explore heterogeneity of treatment effect of EGDT.

PMID: 28320242 DOI: 10.1056/NEJMoa1701380

Professor Niels Obel's kommentar til artiklen:

Denne artikel er tankevækkende - fordi vi nu igen står i en situation, hvor noget, vi mente var en "sepsis-sandhed" fra et randomiseret trial, ser ud til at være forkert...

Professor Thomas Benfield om

Duration of Antibiotic Treatment in Community-Acquired Pneumonia: A Multicenter Randomized Clinical Trial.

JAMA Intern Med 2016; 176(9):1257-65

Uranga A, España PP, Bilbao A, Quintana JM, Arriaga I, Intxausti M, Lobo JL, Tomás L, Camino J, Nuñez J, Capelastegui A

The optimal duration of antibiotic treatment for community-acquired pneumonia (CAP) has not been well established.

PMID: 27455166 DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.3633

Professor Thomas Benfield's kommentar til artiklen:

Overbehandling med antibiotika fører til unødvendige bivirkninger og udvikling af resistente bakterier.

Den nemmeste måde at begrænse forbruget af antibiotika er sådan set ved at begrænse behandlingslængden - eller dosis. Desværre er der ikke god evidens på området, og der synes at herske et dogme om at "hellere for meget end for lidt".

Uranga og kolleger har i Spanien begået et studie som kan være med til at informere os bedre omkring behandlingslængden af samfundserhvervet lungebetændelse. Designet er et randomiseret, non-inferiority klinisk studie. I al sin enkelhed så gik randomiseringen ud på at man skulle ophøre med sin antibiotika på dag 5 hvis at man var i bedring og opfyldte prædefinerede kriterier eller fortsætte med antibiotika indtil den behandlende læge syntes at det var nok.

Overordnet set var der ikke forskel mellem de to grupper i outcome. Der er selvfølgelig noget malurt. Det foretrukne antibiotika i Spanien er et quinolon og outcome blev bl.a. vurderet ved et spørgeskema som vi ikke har tradition for at anvende i Danmark. Vi kan altså ikke uden videre overføre resultatet. Men vi vil uden større besvær kunne gentage studiet i en beta-laktam setting, og vi har i det hele taget i Danmark mulighed for at gennemføre mange brugbare antibiotika studier som kunne skabe et bedre evidensbaseret grundlag for at behandle de hyppige infektioner som vi i dag behandler på et usikkert grundlag.

Professor Morten Sodemann om

Evidence-based clinical guidelines for immigrants and refugees.

CMAJ 2011; 183(12):E824-925

Pottie K, Greenaway C, Feightner J, Welch V, Swinkels H, Rashid M, Narasiah L, Kirmayer LJ, Ueffing E, MacDonald NE, Hassan G, McNally M, Khan K, Buhrmann R, Dunn S, Dominic A, McCarthy AE, Gagnon AJ, Rousseau C, Tugwell P

PMID: 20530168 DOI: 10.1503/cmaj.090313

Professor Morten Sodemann's kommentar til artiklen:

Denne canadiske gennemgang af evidensniveauer for screening af forskellige sygdomme hos flygtninge/indvandrere er grundig og må være vigtig inspirations kilde i Danmark.
Europa er som sædvanlig uenige også på dette punkt - her er en gennemgang af europæiske landes meget varierede tilgang til screening af flygtninge og immigranter:
www.mdpi.com/1660-4601/11/10/11004

Professor Niels Obel om

Use of statins and risk of AIDS-defining and non-AIDS-defining malignancies among HIV-1 infected patients on antiretroviral therapy.

AIDS 2014; 28(16):2407-15

Galli L, Spagnuolo V, Poli A, Salpietro S, Gianotti N, Cossarini F, Carbone A, Nozza S, Bossolasco S, Bigoloni A, Lazzarin A, Castagna A

Previous studies have shown that statins use is associated with a lower mortality risk or occurrence of non-Hodgkin's lymphoma or non-AIDS-defining malignancies (NADMs) in HIV-positive patients. We evaluated the effect of statin therapy on the occurrence of all AIDS-defining malignancy (ADM) and NADM among HIV-positive patients.

PMID: 25160933 DOI: 10.1097/QAD.0000000000000443

Professor Niels Obel's kommentar til artiklen:

Artiklen illustrerer en af de væsentligste bias i epidemiologi, nemlig immortal time bias.
Det er tankevækkende, at denne form for bias kan forekomme i så udpræget form i et anset tidsskrift som AIDS. Og det kan undre, at forfatterne, reviewers og editors ikke har været (og tilsyneladende ikke er) forundrede over, at statiner tilsyneladende beskytter mest inden de ordineres!
Denne form for bias forekommer i kohorte-studier, hvor individerne kategoriseres på grundlag af eksponeringer, der sker i forløbet. Det er derfor et fænomen, som kan blive meget kraftigt i undersøgelser, der anvender medicinering og laboratorieprøver som eksponering.

Læs også den tilhørende korrespondance.

Professorerne Åse Bengaard Andersen og Isik Somuncu Johansen om

Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous Meningitis.

N Engl J Med 2016; 374(2):124-34

Heemskerk AD, Bang ND, Mai NT, Chau TT, Phu NH, Loc PP, Chau NV, Hien TT, Dung NH, Lan NT, Lan NH, Lan NN, Phong le T, Vien NN, Hien NQ, Yen NT, Ha DT, Day JN, Caws M, Merson L, Thinh TT, Wolbers M, Thwaites GE, Farrar JJ

Tuberculous meningitis is often lethal. Early antituberculosis treatment and adjunctive treatment with glucocorticoids improve survival, but nearly one third of patients with the condition still die. We hypothesized that intensified antituberculosis treatment would enhance the killing of intracerebral Mycobacterium tuberculosis organisms and decrease the rate of death among patients.

PMID: 26760084 DOI: 10.1056/NEJMoa1507062

Professorerne Åse Bengaard Andersen og Isik Somuncu Johansen's kommentar til artiklen:

Et trist resultat: I 2013 rapporterede Ruslami et al. (Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35) nedsat mortalitet ved IV administrering af en øget dosis Rifampicin og Moxifloxacin i blot 14 dage til ca. 60 patienter med tuberkuløs meningitis - efterfulgt af standard behandling.
Der var derfor store forventninger til denne store kliniske trial, hvor effekten af øget Rifampicin dosis samt et flourquinolon (per oralt) blev undersøgt på ca. 700 Vietnamesiske patienter. Men der kunne desværre ikke erkendes nogen forskel i de to grupper.
I en leder i samme nummer af NEJM henleder Peter Donald opmærksomheden på de gode behandlingsresultater man har i Cape Town med et kun 6 måneders regime som inkluderer Ethionamid (Trecator), Isoniazid, Rifamipcin og Pyrazinamid.
Hvem har herefter opskriften på et nyt, etisk forsvarligt, klinisk studie til behandling af en af de mest alvorlige neuroinfektioner vi kender?

Professor Lars Østergaard om

Social behavior shapes the chimpanzee pan-microbiome.

Sci Adv 2016; 2(1):e1500997

Moeller AH, Foerster S, Wilson ML, Pusey AE, Hahn BH, Ochman H

Animal sociality facilitates the transmission of pathogenic microorganisms among hosts, but the extent to which sociality enables animals' beneficial microbial associations is poorly understood. The question is critical because microbial communities, particularly those in the gut, are key regulators of host health. We show evidence that chimpanzee social interactions propagate microbial diversity in the gut microbiome both within and between host generations. Frequent social interaction promotes species richness within individual microbiomes as well as homogeneity among the gut community memberships of different chimpanzees. Sampling successive generations across multiple chimpanzee families suggests that infants inherited gut microorganisms primarily through social transmission. These results indicate that social behavior generates a pan-microbiome, preserving microbial diversity across evolutionary time scales and contributing to the evolution of host species-specific gut microbial communities.

PMID: 26824072 DOI: 10.1126/sciadv.1500997

Professor Lars Østergaard's kommentar til artiklen:

Jeg føler mig overbevist om, at vi kun har set de allerførste og spæde tegn på mikrobernes betydning for sundhed og sygdom - og dette er for mig en naturlig del af infektionsmedicinen. Vi kender jo alle transplantationsbehandlingen af C. difficile og museforsøgene hvor vægt og metaboliske parametre kunne ændres ved at ændre mikrobiomet. I denne artikel findes en sammenhæng mellem social kontakt (uden for familien) og mikrobiom. Resultaterne kunne indikere vigtigheden i at omgås andre mennesker med et "sundt" mikrobiom eller måske ligefrem indikere, at mikrobiomet er af betydning for social interaktion. I hvert fald har (relativt ringe) tidligere forsøg vist, at vancomycin havde god effekt på graden og kvaliteten af social kontakt hos autistiske børn. Anyway, så synes jeg artikelen er et godt eksempel på at infektionsmedicins veje er mangfoldige og blot higer for at blive udforsket yderligere.

Professor Jens Lundgren om

Sustainable HIV treatment in Africa through viral-load-informed differentiated care.

Nature 2015; 528(7580):S68-76

Phillips A, Shroufi A, Vojnov L, Cohn J, Roberts T, Ellman T, Bonner K, Rousseau C, Garnett G, Cambiano V, Nakagawa F, Ford D, Bansi-Matharu L, Miners A, Lundgren JD, Eaton JW, Parkes-Ratanshi R, Katz Z, Maman D, Ford N, Vitoria M, Doherty M, Dowdy D, Nichols B, Murtagh M, Wareham M, Palamountain KM, Chakanyuka Musanhu C, Stevens W, Katzenstein D, Ciaranello A, Barnabas R, Braithwaite RS, Bendavid E, Nathoo KJ, van de Vijver D, Wilson DP, Holmes C, Bershteyn A, Walker S, Raizes E, Jani I, Nelson LJ, Peeling R, Terris-Prestholt F, Murungu J, Mutasa-Apollo T, Hallett TB, Revill P

There are inefficiencies in current approaches to monitoring patients on antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa. Patients typically attend clinics every 1 to 3 months for clinical assessment. The clinic costs are comparable with the costs of the drugs themselves and CD4 counts are measured every 6 months, but patients are rarely switched to second-line therapies. To ensure sustainability of treatment programmes, a transition to more cost-effective delivery of antiretroviral therapy is needed. In contrast to the CD4 count, measurement of the level of HIV RNA in plasma (the viral load) provides a direct measure of the current treatment effect. Viral-load-informed differentiated care is a means of tailoring care so that those with suppressed viral load visit the clinic less frequently and attention is focussed on those with unsuppressed viral load to promote adherence and timely switching to a second-line regimen. The most feasible approach to measuring viral load in many countries is to collect dried blood spot samples for testing in regional laboratories; however, there have been concerns over the sensitivity and specificity of this approach to define treatment failure and the delay in returning results to the clinic. We use modelling to synthesize evidence and evaluate the cost-effectiveness of viral-load-informed differentiated care, accounting for limitations of dried blood sample testing. We find that viral-load-informed differentiated care using dried blood sample testing is cost-effective and is a recommended strategy for patient monitoring, although further empirical evidence as the approach is rolled out would be of value. We also explore the potential benefits of point-of-care viral load tests that may become available in the future.

PMID: 26633768 DOI: 10.1038/nature16046

Professor Jens Lundgren's kommentar til artiklen:

I 2015 nåede WHO sit mål om at få 15 million på behandling. START studiet afklarede også at alle HIV+ personer har gavn af at starte på HIV behandling.
Der er fortsat mere end 20 millioner der endnu ikke er startet. Hovedparten bor i ressource svage lande hvor adgang til monitorering af HIV mængden er begrænset og behandlingsskift pga behandlingssvigt er derfor primært drevet af klinik og CD4 tals måling.
Omkostning ifm nyttevirkning er central i at forbedre behandlingen.
Denne artikel bruger en matematisk model til at vurdere nyttevirkning ift omkostning af at indføre virus mængde måling (med brug af dry blood) i patient behandling. Figur 3 viser hvornår det kan ”betale sig” at indføre denne monitoreringsmåde (der vil betyde mindre antal besøg) i et land der har besluttet sig for "cost-effectiveness threshold" (omkostning per vundet DALY) ikke må overstige US$500.
Implementeringsforskning som dette studie er et eksempel på er essentiel for at få HIV behandlingsprogrammet og deres økonomiske sponsorer til fortsat at tilsikre at flere får behandling.

Professor Henrik Nielsen om

Intravenous Artesunate Reduces Parasite Clearance Time, Duration of Intensive Care, and Hospital Treatment in Patients With Severe Malaria in Europe: The TropNet Severe Malaria Study.

Clin Infect Dis 2015; 61(9):1441-4

Kurth F, Develoux M, Mechain M, Clerinx J, Antinori S, Gjørup IE, Gascon J, Mørch K, Nicastri E, Ramharter M, Bartoloni A, Visser L, Rolling T, Zanger P, Calleri G, Salas-Coronas J, Nielsen H, Just-Nübling G, Neumayr A, Hachfeld A, Schmid ML, Antonini P, Pongratz P, Kern P, Saraiva da Cunha J, Soriano-Arandes A, Schunk M, Suttorp N, Hatz C, Zoller T

Intravenous artesunate improves survival in severe malaria, but clinical trial data from nonendemic countries are scarce. The TropNet severe malaria database was analyzed to compare outcomes of artesunate vs quinine treatment. Artesunate reduced parasite clearance time and duration of intensive care unit and hospital treatment in European patients with imported severe malaria.

PMID: 26187021 DOI: 10.1093/cid/civ575

Professor Henrik Nielsen's kommentar til artiklen:

Ikke mange havde tænkt at et ekstrakt fra kinesiske urter kunne helbrede dødelig infektionssygdom, men det er netop hvad en videreudvikling af artemisiner kan gøre. Det var derfor fuldt fortjent at Youyou Tu fra Kina modtog Nobel prisen 2015 for hendes opdagelse i 1970’erne at Artemisia annua fra traditionel kinesisk medicin havde effekt på malaria.
De første kliniske forsøg blev udført i 1973 og længe var det vanskeligt at have adgang til disse lægemidler udenfor Kina. Nu har anvendelsen af intravenøs artesunate imidlertid erstattet kinin og er blevet standard i Europa ved svær malaria.
Som et fælles studie fra TropNet demonstrerer er det med høj effektivitet og yderst lav dødelighed selv ved alvorlig Plasmodium falciparum infektion.
Historien bag artesunate kan opleves i Youyou Tus forelæsning på www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/tu-lecture.html

Professor Thomas Benfield om

Antibiotic treatment for 6 weeks versus 12 weeks in patients with pyogenic vertebral osteomyelitis: an open-label, non-inferiority, randomised, controlled trial.

Lancet 2015; 385(9971):875-82

Bernard L, Dinh A, Ghout I, Simo D, Zeller V, Issartel B, Le Moing V, Belmatoug N, Lesprit P, Bru JP, Therby A, Bouhour D, Dénes E, Debard A, Chirouze C, Fèvre K, Dupon M, Aegerter P, Mulleman D

Duration of treatment for patients with vertebral osteomyelitis is mainly based on expert recommendation rather than evidence. We aimed to establish whether 6 weeks of antibiotic treatment is non-inferior to 12 weeks in patients with pyogenic vertebral osteomyelitis.

PMID: 25468170 DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61233-2

Professor Thomas Benfield's kommentar til artiklen:

Evidens er en mangelvare når det drejer sig om varighed af behandling med antibiotika. Det gælder desværre for nær alle infektioner. Og når der ikke er evidens så må vi sætte vores lid til eksperter (og sagt af en ekspert så nærmer de råd sig det tilfældige).

Det franske DTS (Duration of Treatment for Spondylodiscitis) er et stort skrift på vejen til at ændre vores lemfældige anbefalinger på ét område. I Frankrig studerede man i et randomiseret klinisk studie om der var forskel på at behandle spondylodiscitis med antibiotika i 6 eller 12 uger. Alle tilfælde havde en verificeret ætiologi ved enten bloddyrkning eller biopsi. 359 patienter blev rekrutteret fra 71 centre og det tog knap 5 år. En bedrift I sig selv. Designet var et non-inferiority studie mellem de to behandlingsvarigheder.

Og der var ingen forskel. Med andre ord så var det hverken bedre eller værre at behandle I kortere tid. Helbredelsesraten 1 år efter behandlingsstart var nøjagtig den samme i begge grupper, nemlig 90.9%. En af de kommende udfordringer bliver selvfølgelig at helbrede de sidste 9.1%. I dette studie prædikterede alder og infektion med Staphylococcus aureus en større forekomst af behandlingssvigt, så det er oplagte grupper at studere nærmere i årene fremover (sagt til I unge talentfulde kommende forskere).

DTS er et skridt på vejen. Som de fleste videnskabelige studier så har DTS styrker og svagheder, og vi vil naturligvis gerne se fundene bekræftet fra anden side. Indtil da er der intet grundlag for at anbefale langvarig antibiotisk behandling af spondylodiskitis.

Læs artiklen og bliv klogere.

Professor Lars Østergaard om

Panobinostat, a histone deacetylase inhibitor, for latent-virus reactivation in HIV-infected patients on suppressive antiretroviral therapy: a phase 1/2, single group, clinical trial.

Lancet HIV 2014; 1(1):e13-21

Rasmussen TA, Tolstrup M, Brinkmann CR, Olesen R, Erikstrup C, Solomon A, Winckelmann A, Palmer S, Dinarello C, Buzon M, Lichterfeld M, Lewin SR, Østergaard L, Søgaard OS

Activating the expression of latent virus is an approach that might form part of an HIV cure. We assessed the ability of the histone deacetylase inhibitor panobinostat to disrupt HIV-1 latency and the safety of this strategy.

PMID: 26423811 DOI: 10.1016/S2352-3018(14)70014-1

Professor Lars Østergaard's kommentar til artiklen:

Jeg vil gerne anbefale vedlagte artikel som julemånedslæsning. Grundene er som følger:

1) Det vises for første gang, at et medikament kan reaktivere latent HIV-virus under samtidig HAART-behandling i en grad, så virus kan påvises i perifert blod.

2) Der er (omend videnskaligt svage) indicier på, at HIV-reservoir kan reduceres hos nogle patienter, og at effekten af det innate immunforsvar er af betydning herfor.

3) Det er den første originalartikel trykt i den allerførste udgave af et helt nyt HIV-tidsskrift (som formentlig vil blive et betydende tidsskrift på området).

Professor Åse Bengaard Andersen om

Linezolid manifests a rapid and dramatic therapeutic effect for patients with life-threatening tuberculous meningitis.

Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(10):6297-301

Sun F, Ruan Q, Wang J, Chen S, Jin J, Shao L, Zhang Y, Zhang W

We conducted a retrospective cohort study of patients with MRC grade II/III tuberculous meningitis (TBM) who accepted a background antitubercular regimen (BR) with or without linezolid (LZD). At the 4th week, the LZD-BR group achieved a faster and higher percentage of Glasgow coma scale recovery and temperature recovery, a higher cerebrospinal fluid (CSF)/blood glucose ratio, and lower CSF white blood cell counts than did the BR group. Short-term linezolid supplementation may be a more effective treatment for life-threatening TBM.

PMID: 25092692 DOI: 10.1128/AAC.02784-14

Professor Åse Bengaard Andersen's kommentar til artiklen:

Læs ikke denne artikel - med mindre du har særlig tuberkulose interesse. Men hvem har ikke det i vores selskab?

Linezolid manifests a rapid and dramatic therapeutic effect for patients with life-threatening tuberculous meningitis af Feng Sun og kolleger publiceret i Antimicrobial Agents and Chemotherapy - et retrospektivt studie fra Kina, der antyder at Linezolid kan give et godt bidrag til behandling af tuberkuløs meningitis. Artiklen minder om to forhold:

1) det går langsomt med udviklingen af ny medicin mod tuberkulose, vi bør derfor afsætte midler til undersøge de eksisterende, allerede markedsførte stoffer som har et anti-TB potentiale i kliniske studier. Linezolid er et af disse, men der er også andre antibiotika på hylden som burde undersøges bedre. Vi har tre nye stoffer godkendt til MDR TB i Europa: delaminid (Deltyba, dog ikke markedsført i DK) samt bedaquiline (Sirturo) også er et nyudviklet produkt medens Para-aminosalicylsyre (Granupas) blot er en om-formulering af det gamle produkt: PAS. Vi afventer fortsat at se hvordan moxifloxacin (Avelox) skal indplaceres i TB behandling.

2) Vi har ikke TB patienter - da slet ikke TB meningitis patienter nok i Danmark eller vor del af Europa til at gennemføre gode kliniske studier vedrørende TB meningitis. Men vi har et stort behov for resultaterne da vi til stadighed drypvis modtager disse svært syge patienter. Vi er i denne situation afhængig af god forskning udført i mindre bemidlede dele af verden og siger i denne jule-tid tak for international vidensdeling.

Professor Jens Lundgren om

HIV epidemiology. The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations.

Science 2014; 346(6205):56-61

Faria NR, Rambaut A, Suchard MA, Baele G, Bedford T, Ward MJ, Tatem AJ, Sousa JD, Arinaminpathy N, Pépin J, Posada D, Peeters M, Pybus OG, Lemey P

Thirty years after the discovery of HIV-1, the early transmission, dissemination, and establishment of the virus in human populations remain unclear. Using statistical approaches applied to HIV-1 sequence data from central Africa, we show that from the 1920s Kinshasa (in what is now the Democratic Republic of Congo) was the focus of early transmission and the source of pre-1960 pandemic viruses elsewhere. Location and dating estimates were validated using the earliest HIV-1 archival sample, also from Kinshasa. The epidemic histories of HIV-1 group M and nonpandemic group O were similar until ~1960, after which group M underwent an epidemiological transition and outpaced regional population growth. Our results reconstruct the early dynamics of HIV-1 and emphasize the role of social changes and transport networks in the establishment of this virus in human populations.

PMID: 25278604 DOI: 10.1126/science.1256739346/6205/56

Professor Jens Lundgren's kommentar til artiklen:

I 2014 var verden optaget af Ebola udbruddet i Vest Afrika – et udbrud der blev erkendt hurtigt (om end den internationale assistance lod vente på sig).

Vedlagte artikel belyser detaljeret hvorledes HIV pandemien startede i 1920’erne og hvor det jo som bekendt tog over 60 år af finde ud at der overhovedet var et problem.

Synes artiklen er godt skrevet og giver et indblik i Afrika for 90 års siden og de ingredienser der skulle til for at udbruddet tog til i omfang - migration og befolkningstæthed. Kan anbefaler den udskrives på almindelig papir i farver (ved det er lidt gammeldags!) og tag tiden til at læse den grundigt.

Professor Henrik Nielsen om

Antiretroviral penetration into the CNS and incidence of AIDS-defining neurologic conditions.

Neurology 2014; 83(2):134-41

Caniglia EC, Cain LE, Justice A, Tate J, Logan R, Sabin C, Winston A, van Sighem A, Miro JM, Podzamczer D, Olson A, Arribas JR, Moreno S, Meyer L, del Romero J, Dabis F, Bucher HC, Wandeler G, Vourli G, Skoutelis A, Lanoy E, Gasnault J, Costagliola D, Hernán MA

The link between CNS penetration of antiretrovirals and AIDS-defining neurologic disorders remains largely unknown.

PMID: 24907236 DOI: 10.1212/WNL.0000000000000564

Professor Henrik Nielsen's kommentar til artiklen:

Trods indiskutable fremskridt i den farmakologiske behandling af HIV/AIDS er der fortsat områder med plads til forbedring.

Blandt patienter i kronisk behandling er HAND (HIV-associated neurocognitive disorder) et af disse eksempler. Det har været debatteret om forskelle i antiretrovirale lægemidlers penetrans over blod/hjerne barrieren har betydning for HAND og for AIDS-definerende opportunistisk infektion i hjernen.

Der er ingen tvivl om at koncentrationer i cerebrospinalvæsken varierer mellem antiretrovirale lægemidler, men hvorvidt dette kan udnyttes klinisk er aldrig påvist. Et stort internationalt kohorte studie med > 60.000 patienter fulgt i median 3 år viste desværre ingen effekt af høj penetrans lægemidler på forekomst af AIDS-definerende neurologisk sygdom og overraskende ligefrem en øgning af demens. Hvorvidt sidstnævnte er udtryk for neurotoxicitet udløst af højere koncentrationer eller skyldes confounding er ikke afklaret. Studiet var ikke randomiseret.

De præsenterede data giver ikke anledning til at inddrage CNS penetrans egenskaber i valget af antiretroviral behandling.

Professor Henrik Nielsen om

Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial.

Lancet 2014; 383(9916):515-23

Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, Symonds WT, McHutchison JG, Membreno FE

Interferon-based treatment is not suitable for many patients with hepatitis C virus (HCV) infection because of contraindications such as psychiatric illness, and a high burden of adverse events. We assessed the efficacy and safety of an interferon-free regimen--a fixed-dose combination of the nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir (400 mg) and the HCV NS5A inhibitor ledipasvir (90 mg), with and without ribavirin--in patients with genotype-1 hepatitis C infection who were treatment-naive or previously treated with a protease-inhibitor regimen.

PMID: 24209977 DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62121-2

Professor Henrik Nielsen's kommentar til artiklen:

I disse år sker et paradigmeskift i behandlingen af kronisk hepatitis C virus infektionen.

Mange direkte virkende lægemidler er i afprøvning og med lovende resultater. Snart er interferon-baseret terapi ikke absolut nødvendig, mens oral terapi af kort varighed synes indenfor rækkevidde. Samtidigt er bivirkninger ved de nye lægemidler hidtil beskrevet som milde og sjældne. Kombination af sofosbuvir og ledipasvir i samme tablet bliver muligvis den første effektive og sikre orale terapi.

De foreløbige fase 2 studier er meget lovende.

Professor Court Petersen om

Severe sepsis and septic shock.

N Engl J Med 2013; 369(9):840-51

Angus DC, van der Poll T

PMID: 23984731 DOI: 10.1056/NEJMra1208623

Professor Court Petersen's kommentar til artiklen:

Velskreven oversigtsartikel, der bør læses af alle, der har med sepsispatienter at gøre.

Artiklen "afliver" det noget forældede SIRS begreb.

Andre 2013-artikler fra NEJM kan med stor fordel læses som supplement:

"Circulatory shock" N Engl J Med. 2013;369(18):1726-34

"Resuscitation fluids" N Engl J Med. 2013;369(13):1243-51

"Ventilator-induced lung injury" N Engl J Med. 2013;369(22):2126-36

Professor Peter Skinhøj om

Fungal infections associated with contaminated methylprednisolone injections.

N Engl J Med 2013; 369(17):1598-609

Smith RM, Schaefer MK, Kainer MA, Wise M, Finks J, Duwve J, Fontaine E, Chu A, Carothers B, Reilly A, Fiedler J, Wiese AD, Feaster C, Gibson L, Griese S, Purfield A, Cleveland AA, Benedict K, Harris JR, Brandt ME, Blau D, Jernigan J, Weber JT, Park BJ

Fungal infections are rare complications of injections for treatment of chronic pain. In September 2012, we initiated an investigation into fungal infections associated with injections of preservative-free methylprednisolone acetate that was purchased from a single compounding pharmacy.

PMID: 23252499 DOI: 10.1056/NEJMoa1213978

Professor Peter Skinhøj's kommentar til artiklen:

Dette udbrud med 750 sygdomstilfælde og 61 dødsfald pga. infektion med en sjælden plantesvamp bør minde os om nosokomielle, iatrogene infektioner desværre fortsat er en stor del af vores fagområde og altid skal medovervejes ved usædvanlige sygdomstilfælde.

Professor Jens Lundgren om

Antiretroviral treatment of HIV-1 prevents transmission of HIV-1: where do we go from here?

Lancet 2013; 382(9903):1515-24

Cohen MS, Smith MK, Muessig KE, Hallett TB, Powers KA, Kashuba AD

Antiretroviral drugs that inhibit viral replication were expected to reduce transmission of HIV by lowering the concentration of HIV in the genital tract. In 11 of 13 observational studies, antiretroviral therapy (ART) provided to an HIV-infected index case led to greatly reduced transmission of HIV to a sexual partner. In the HPTN 052 randomised controlled trial, ART used in combination with condoms and counselling reduced HIV transmission by 96·4%. Evidence is growing that wider, earlier initiation of ART could reduce population-level incidence of HIV. However, the full benefits of this strategy will probably need universal access to very early ART and excellent adherence to treatment. Challenges to this approach are substantial. First, not all HIV-infected individuals can be located, especially people with acute and early infection who are most contagious. Second, the ability of ART to prevent HIV transmission in men who have sex with men (MSM) and people who use intravenous drugs has not been shown. Indeed, the stable or increased incidence of HIV in MSM in some communities where widespread use of ART has been established emphasises the concern that not enough is known about treatment as prevention for this crucial population. Third, although US guidelines call for immediate use of ART, such guidelines have not been embraced worldwide. Some experts do not believe that immediate or early ART is justified by present evidence, or that health-care infrastructure for this approach is sufficient. These concerns are very difficult to resolve. Ongoing community-based prospective trials of early ART are likely to help to establish the population-level benefit of ART, and-if successful-to galvanise treatment as prevention.

PMID: 24152938 DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61998-4

Professor Jens Lundgren's kommentar til artiklen:

Artiklen summerer på en rimelig afbalanceret måde den globale kontrovers, som 2013 var præget af, om hvorvidt ART skal benyttes som forebyggende middel, som led i en individuel-baseret eller en folkesundsbaseret strategi for at reducere smittespredning af HIV.

De udfordringer som den vestlige verden, trods udbredt og gratis behandlingstilbud, har med at få styr på smittespredning blandt fx mænd-der-har-sex-med-mænd viser, at det - der intuitivt synes ligefor - ikke nødvendigvis virker når det kommer til stykket. WHO strategi med ekspansivt at bruge ART som forebyggelsesmiddel i ressource-svage områder af verden - afspejlet i WHO "Consolidated ART guidelines" fra juni 2013 - viser tydeligt at selvom der er et genuint ønske om, at gøre noget radikalt nyt, er evidensen for denne politik ikke på plads (endnu).

Professor Åse Bengaard Andersen om

Shattuck Lecture. Chronic infectious disease and the future of health care delivery.

N Engl J Med 2013; 369(25):2424-36

Farmer PE

PMID: 24350951 DOI: 10.1056/NEJMsa1310472

Professor Åse Bengaard Andersen's kommentar til artiklen:

Denne perspektiverende artikel "Chronic Infectious Disease and the Future of Health Care Delivery" er skrevet til NEJM af læge og antropolog Paul E Farmer, som har været særdeles aktiv i tilvejebringelse af ART programmer i "developing countries" særligt Haiti og Rwanda.

Det er en fantastisk historie, og trods alt opmuntrende, at sidste kapitel bærer titlen: "From Pessimism to Optimism."

Udvalgte artikler

Nyhedsbrev